引言
帕特里克： 今天我的嘉宾是亚历克斯·卡纳尔（Alex Karnal）。亚历克斯可能是我见过的最富有才华的生物与医疗健康领域投资人。正如你接下来将看到的，他对于生命科学领域的方方面面有着百科全书般的研究。亚历克斯在这方面开导了我五年多，我们平时的每一次谈话都像今天你听到的这期节目一样深刻。
我们覆盖了当今生命科学领域如此引人入胜的每一个层面，首先是从“健康堆栈”（health stack）这个概念开始——基于他在当今最激动人心的生物科技公司中所看到的科学证据，我们可以在攻防两端采取哪些行动来延长我们的寿命。我们探讨了心血管疾病、神经退行性疾病、代谢紊乱、癌症等。最后，我们以他极其精彩的个人成长故事结束。
我希望你喜欢这场伟大的对话。
2026年医学的现状
帕特里克： 你和我进行这类对话已经有很多很多年了。我们做合伙人和朋友也已经很长时间了。所以很难说从哪里开始今天的谈话，因为我估计我们可以聊上几个小时，探讨药物、生物科技、医疗保健、健康结果以及影响我们所有人的无数事情。
你对于当今医学的最新现状拥有如同“飞机驾驶舱”一般的全景视角。你会如何描述这个行业的整体现状？给我们发一份来自那个决策舱的行业电报吧。你今天看到了什么？
亚历克斯： 当我审视当下医学所处的发展阶段，并回顾我 20 年来创办和资助生物科技公司的历程，我会说 2025 年可能是我整个职业生涯中最令人兴奋的一年。展开来说，我们看到的是，GLP-1 药物向我们展示了当我们真正触及疾病的根源时会发生什么。
这类药物的潜力覆盖了极宽的谱系：从预防糖尿病（保护前驱糖尿病患者不恶化为糖尿病），一路延伸到降低心脏病发作或脑卒中的风险、保护我们的肾脏，而且我们很快就能看到它在保护人们免于对酒精和药物产生上瘾方面的巨大潜能。所以，这是一类影响深远的单一药物。
当然，正因为这类药物极其强大，且能为人们的长期健康带来奇迹，我们看到这些药物的市场渗透速度几乎超出了所有人的预期，包括我自己的预期（而我的预期原本就已经非常高了）。我认为现在可以很容易得出结论：这一大类药物的年化销售额将轻松突破 1000 亿美元。
而真正让我热血沸腾的，并不是 GLP-1 领域蕴含的这种性十年一遇的 1000 亿美元营收契机。让我兴奋的是，这实际上是第一个商业证据，证明我们已经为接下来的大变革做好了准备——我们未来回首历史时，会将其定义为整个公共卫生领域中一生仅能见证一次的“万亿美元健康革命”。为了让这一图景成真，我们需要在多个防御维度上发起进攻，以帮助我们活得最长、最好。
我认为，当遇到很多人并聊起当前的医学发展及其能力时，很多人并未意识到一个令人难以置信的事实：杰出的科学家们实际上已经破解了绝大多数药物的密码，这些药物足以保护我们免受那些即将夺走我们大多数人生命的绝大多数疾病的侵害。这是一个极其重要的论点，因为这意味着有无数的人通过重重探索，已经找到了生物学靶点，并针对这些靶点开发出了能够帮助我们活得更长、更好的药物。
所以，当我们思考当今世界上存在的鸿沟时——看看任何预期的平均寿命图表，你会发现它们在过去几十年里几乎毫无波动。上一次重大的医学进步和寿命拐点，发生于几十年前，那要归功于抗生素、疫苗以及更好的卫生条件。而从那之后，我们几乎停滞不前。
这条鸿沟的症结并不在于我们需要发明更多的药物，而在于如何将现有的药物精准地导向它们能产生实际健康价值的地方。我之所以对 GLP-1 的巨大机遇感到兴奋，是因为我们看到了朝这个方向迈进的首个商业证据。这些药物销售额超出预期的深层原因，是普通大众正在把自己的未来健康主权掌握到自己手里。
大家基本上在用脚投票，他们表示：我受够了坐以待毙，不想等到疾病已经在身上显现出来之后，才马后炮地去接受被动治疗。我已经准备好主动出击，帮助自己活得最长、最丰盈。
构建现代健康防线
帕特里克： 我想聚焦于一个你和我最近一直在反复碰撞的概念，我们称之为“健康堆栈”（health stack）。“堆栈”是科技界的一个术语，比如你的技术堆栈（tech stack）就是你用来构建整体产品的所有不同组件的集合。我们认为这个想法可以应用于健康领域。我们都对自己的健康感兴趣，这是一个普世的关切。
请先谈一谈这个正在不断演进和涌现的现代“健康堆栈”概念。
亚历克斯： 一个健康堆栈包含了几个不同的要素。它有进攻端（offense）和防御端（defense）的维度。在进攻端，是大家都耳熟能详的一些基础工作。它包括均衡营养、力量训练、定期的监测与筛查，并且要系统化地践行这些活动，追踪相关数据，随着时间的推移不断优化。
稍后我们可以聊聊 AI 如何能扮演关键角色，以实现其产生实际健康影响的终极篇章。而最让我着迷的是，如果从五个核心防线维度来审视，我们不仅完全有能力主动保护自己，而且我们已经拥有了实现这一点的药物。
在我看来，这五个核心维度分别是：血脂优化（lipid optimization）、心血管代谢健康（cardiometabolic health）、神经认知健康（neurocognitive health）、炎症状态管理（inflammatory health）以及我们的血压（blood pressure）。在血脂优化方面，我们的身体会产生胆固醇。其中有一类被称为低密度脂蛋白（LDL）的坏胆固醇非常危险。它的危险在于，这种胆固醇会在我们的体内随时间不断积聚，缓慢淤积在我们的血管系统中，当它积聚到一定程度时，就会导致血管堵塞。这就是心脏病发作和脑卒中的罪魁祸首。
如今，无论是他汀类药物还是 PCSK9 抑制剂，我们都有非常神奇的药物来显著降低坏胆固醇水平。大多数行经中年的男女，在 40 岁到 80 岁之间发生心脏病发作或脑卒中的概率在 30% 到 50% 之间。在我看来这非常令人痛心，因为我们现有的药物完全有能力将这一重大风险急剧降低到 10% 以下。
看看心血管代谢健康的下一个防线，我们探讨的是体内的血糖环境与内脏脂肪（visceral fat）的结合。这是我们长期健康的两大主要驱动因素或障碍。为了让你对这些有一个直观的感受——基本上，我们体内的血糖水平越高，我们的血管系统就会变得越脆弱。因此，如果在你的体内既有血脂在不断积聚，同时你的血管又变得更加脆弱，这只会成倍地放大你最终发生灾难性心脏病或脑卒中的风险。
但我们完全可以对此有所作为。我们拥有神奇的 GLP-1 药物。来自礼来公司（Eli Lilly）的明确临床数据显示，这类药物能将人们从前驱糖尿病恶化为糖尿病的风险降低 94%。我们看到了极其惊人的数据，它能帮助人们减轻体重，并实现体重的阶梯跨越——从肥胖到超重，从超重到正常体重。这对于我们的长期健康而言是一个颠覆性的利好。
向下移动到神经认知健康方面——虽然最终的临床数据还没有出炉，但今年晚些时候，我们将见证抗淀粉样蛋白药物（anti-amyloid medicines）的下一步进展。这些药物能够直接针对大脑中淀粉样蛋白斑块的积聚发起进攻。这一次，斑块不是淤积在血管里，而是积聚在我们的大脑中，这会导致各种脑损伤与认知能力衰退。我们今天拥有的药物能够直接定位这些斑块并将其粉碎。
礼来在今年晚些时候可能会展示出——这是我的猜测，但数据提供了强有力的支持，我们拭目以待——他们将展示在斑块尚未大量积聚的更早阶段进行干预，将对保护我们免受阿尔茨海默病侵袭产生极其显著的效果。
再来看看炎症状态管理，许多人并未意识到的一点是，我们吃下去的食物实际上是高度致炎的。随着时间的推移，人类已经从制造采集者转变为可以随心所欲地获取夹心饼干（Pop-Tarts）的现代人——我也非常喜欢吃，拿的时候别拿一个，拿两个。
我们过度进食，到了会触发体内炎症反应的程度。你可以想象，如果在我们的血管系统里既有血脂的积聚，体内又有导致血管脆弱的高血糖环境，同时我们吃下去的食物还在血管周围营造着一个高炎症环境——天呐，这就像是随时会引爆的一颗定时炸弹。
而体内的炎症环境不仅与心血管事件、脑卒中和心脏病发作的风险升高息息相关，还与一系列炎症性疾病紧密相连，包括从特应性皮炎到溃疡性结肠炎和克罗恩病。
最后，是血压。这也许对大家而言非常直观。你可以想象，如果我们过着高压生活、不锻炼，如果身体开始肥胖，体内又有高血糖高致炎环境，我们的 LDL 在不断攀升。而在这一切之上，随着我们变老且不采取任何行动，流经这个脆弱系统的血压还在变得越来越高。天呐，这只是另一个致命的乘数效应。
所以，这五个被我定义为健康堆栈防御端的关键维度，每一个都拥有现成的药物来帮助我们掌控自己的命运。如果我们能尽早使用这些药物，并对自己的健康采取积极主动的管理，它们将毫无疑问为我们的预期寿命增加整整十年的时间。并且它们有能力让几十年平铺在底部的预期寿命曲线实现历史上的第一次向上拐折。
GLP-1药物的消费革命
帕特里克： 我想在其中的几个维度——也许不是全部五个，但至少是四个维度上多花点时间，听你解释你所看到和学到的东西，尤其是从投资人的独特视角。
我认为让你如此与众不同的一点在于，你最终是试图在这些事物上赚取真金白银。你正在通过极其严谨和精准的态度、老练的团队以及海量的数据来践行这一点。这里有实实在在的资本在面临考验，你不是那种读了点什么然后随意尝试的旁观者，你的答卷会写在计分板上。
我想从 GLP-1 药物开始，因为这是大家最能直观感受和理解的领域。请先告诉我们在 2025 年和 2026 年发生了什么如此令人兴奋的事情。这类药物其实已经存在了一段时间，人们在更早的时候就已经开始尝试使用它们。这一次的爆发性拐点是什么？
接着我想探讨它们运转的真实机制。那个拟于明年发布的、看起来比司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）更具颠覆性的新药是什么？最近发生了什么让你对它们如此额外兴奋？
亚历克斯： 可能大多数人没有意识到的一点是，目前市面上有几种不同的注射型 GLP-1 药物。而我们目前正见证首批口服剂型进入市场，未来还会有更多。这些药物存在着许多不同的剂量版本。
在过去的一年里，通过梳理我们作为投资人所能获取的所有临床数据，我做出的一个最有趣的发现是——华尔街目前极度关注下一个 GLP-1 能否带来更多的减重比例、更多的减重、再多减一点。而我坐下来思考的是，这真的是正确的焦点吗？
从剖析数据中得出的最有趣的发现之一是，普通大众并不是在追求那种威力巨大的“大杀器”。大家所追求的是一种能帮他们减轻一些体重，然后稳定并维持在健康状态的药物。我认为这非常有趣，因为这意味着人们真正想要的是一种能够带来健康优势、同时具有极高耐受性（tolerable）的药物。
而我们发现，随着你把剂量提得越来越高，其未曾预料的代价是——是的，你会减掉更多的体重，但伴随而来的将是一整套令人难受的副作用。这与大多数药物的研发逻辑大相庭径，在那些领域我们总是尝试最大化药物的有效性，这也是华尔街思维通常容易陷入的死胡同。而大众在这里最关心的指标是：我该如何用药，并能坚持用下去？
所以，对我而言， 2025 年的一大核心发现，就是人们迫切想要主动保护自己的健康。如果将这一洞察与 2025 年的第二个大发现结合来看：通常情况下，药物的商业化推广是通过像礼来、诺和诺德（Novo Nordisk）这样的巨头药企来完成的，他们拥有极其庞大的医药代表军团，无孔不入。他们拜访医生，确保医生了解他们的药品，推介产品属性以及为什么他们是同类第一，为什么患者没有除了他们之外的其他选择。
你可以想象，这是一种极度消耗资本和人才资源的过程。而我们在去年非常有趣地看到，礼来公司很早就开始采取了一种非传统的创新方式，将这些药物直接送到人们手里。他们在庞大的销售代表大军之外，增加了一个名为“Lilly Direct”的数字化直面消费者（DTC）前端平台。这允许人们从他们的医生那里拿到处方后，直接在礼来的平台上下单购买药物。这是我们获得的首个重大洞察：消费者希望能够自己获取这些药物，而不想通过传统层层盘剥的医疗渠道。
到了 2025 年底，我们开始看到令人大跌眼镜的数据：超过一半的新增用户都是直接通过数字渠道进来的。这就引出了第三个发现，它来自于 2025 年全美关于“复配 GLP-1 药物”（compounded GLP-1s）的各种博弈与戏剧性风波。
我们从复配 GLP-1 药物的火热中发现，人们不仅想要能够防范疾病且高耐受的药物，不仅想要能够消除系统所有繁琐阻碍、点击一下就能直接送达家门的消费者级体验产品。更关键的是，价格起到决定性作用。
在 2025 年的大部分时间里，GLP-1 药品的平均月开销高于 400 美元甚至 500 美元。多亏了我们政府的努力，这些价格正在下降，我认为这极好。这尤其是个好消息，因为我们从复配 GLP-1 药物市场中看到，这个市场存在着极其巨大的价格弹性。复配 GLP-1 药物每月的花费只有礼来和诺和诺德原研药的一半左右。
我们收集的数据表明，在那些没有走传统医生开药渠道的增量用户中，有 15% 到 20% 的市场份额流向了 Hims & Hers 等数字医疗服务商。人们明白自己想要健康优势并希望防范风险，他们渴望获得 GLP-1，但他们以前根本付不起一个月 400 到 500 美元。然而，他们付得起一个月 200 到 250 美元。
对我来说这非常有启发性。因为复配药并没有经过任何官方的完整临床试验。你对其制造工艺一无所知，但你知道这些药物对你的健康是如此重要，以至于你宁愿承担这些风险——不仅是药物本身的安全性风险，还有其来源不明的各种未知风险。只因为你付得起这个钱，你就会去用。所以我走出 2025 年时在想：天呐，我们终于看到人们开始用脚投票了。大家公开表示：我要这些药物为我带来的健康收益。
进入 2026 年——这迎来了彻底的规则重塑（game changer）。在 2026 年，我们迎来了口服版的 Wegovy，这款药物已于过去几个月上市。我们每周都看到，口服版 Wegovy 的销量在不断刷新历史最高纪录。你可能会认为，是的，这理所当然，谁会愿意余生每周往自己身上扎一针呢？
但我不认为这只是因为口服剂型替代针剂所带来的动力。在需求曲线的最底层，人们买这些药的月开销不再是 500 美元，也不是 250 美元，而是降到了 150 美元。所以我们看到，在需求曲线的底部，一旦你把一年的用药成本降到 1800 美元左右，这些药品就会直接被一抢而空。
为了说明这背后的市场体量，在口服 Wegovy 发布之前，也就是仅仅几个月前，全美 GLP-1 市场每周新增的处方数大概在 20 万份。也就是每周有 20 万新增人群开始使用这类药物。而我上周五刚刚看到的最新数据表明，在短短几个月的时间里，这个周新增数字已经从 20 万份飙升到了 30 万份。
我们必须从 GLP-1 药物的商业化奇迹中汲取这些极具指导意义的结论，最合乎逻辑的推论是，普通大众已经准备就绪，且强烈渴望主动管理健康。如果我们能为大众装备这套可以帮助我们多活十年的健康堆栈，并全力去抹平从“药物发明”到“社会影响”之间的鸿沟。当我说这是一场“万亿美元健康革命”时，这意味着它将为我们每年削减上万亿美元的公共医疗开支。我认为这在今天已经完全是切实可行的了。
GLP-1药物的真实机制
帕特里克： 我想花点时间来拆解这一大类药物中究竟发生了什么。从单靶点的司美格鲁肽，到双靶点的替尔泊肽，再到即将在今年或明年推出的三靶点药物。
你能尽最大努力解释一下它究竟是什么、在起什么作用吗？我认为人们最初的认知只是“这是一种能帮我减肥的药”。而你对于它的理解和阐述非常有趣，将其视为现代最伟大的药物之一。
所以，这非常值得我们花时间来清晰拆解它背后的科学进阶，以及你看到它继续向前演进的走向。这绝不是一成不变的。
亚历克斯： 许多人并未意识到，这类药物实际上已经存在了 20 年之久。我最早接触 GLP-1 类药物是在 2005 年我刚入行、作为一名年轻生物科技投资人的时候，当时我们资助了阿米林制药公司（Amylin Pharmaceuticals），见证了我们当时所认为的医学奇迹。
GLP-1 是我们人体自然分泌的一种激素。但人体自然分泌的这种激素存在一个致命缺陷：它在体内被释放后，只能存活大约两分钟就会被完全降解。我们可以停下来思考一下，在实际中这意味着什么？好吧，如果你直接把天然人体 GLP-1 拿来注射，为了获得我们今天通过一天一片口服药或一周注射一次针剂所达到的相同效果，你必须在余生里以每小时注射 30 次的频率不停给自己打针。
所以，将一个只能存活两分钟的蛋白质，改造成能在体内持续发挥作用超过一周的药物，这背后的科学跃升是颠覆性的。好消息在于，这是一种原本就存在于我们体内的激素，而且我们已经积累了超过 20 年的临床数据。我们对其有极其深厚的了解，这不仅是因为它存在了 20 年，还因为它已经被用在了成千上万的人身上。
当我们在进食时，食物最终会到达我们的整个小肠。当食物进入小肠，就会触发人体自然释放 GLP-1。GLP-1 分子会游走于我们全身。它会与我们胃部的受体结合，帮助减缓胃部对食物的消化。同时它也会与我们大脑中的受体结合，帮助我们产生持久的饱腹感与满足感。
这两个作用机制的结合，帮助我们彻底关闭了脑海中的“食物噪音”。它让我们可以以极高的自控力去寻找和摄入少得多的卡路里。此外，它在调节我们体内胰岛素的产生方面也扮演着重要角色。它与我们胰腺上的受体结合，触发胰岛素的释放。它不仅保护我们的血管不受高血糖的侵蚀，还能确保这些血糖不会摧毁我们的肾脏。
所以，它底层的生物学运作机制实际上已经被阐明得非常清楚了。我们在生物学上理解它是如何产生的，理解它与人体各个器官受体的交互作用。当你审视它游走于全身所产生的如此广泛的效果——从保护我们免受糖尿病、肥胖的伤害，到降低心脏病和脑卒中的发作风险，再到因为减少进食从而显著降低全身体内的炎症反应，一路延伸到通过减轻体重以降低我们的血压。
所以，纵观这五个防线维度——即最大化我们寿命年限并在这些岁月中活出最高生命质量的五个关键支柱，我从根本上相信，在所有分子中，没有任何一个比 GLP-1 在全防线维度上扮演着更重要的角色。
当我们思考它目前能获取的各种剂型时，我们其实已经破解了最关键的密码，也就是从不切实际的一小时 30 针，到阿米林制药早期的每天 2 针，再到如今不仅药效更持久（一周一针）、而且纯度极高的现代剂型。这意味着我们只需极小的用量，就能获得极佳的药理特性。
我们要审视的下一个维度不仅是给药方式（口服还是注射），也不仅是用药频次（口服每天一次，目前注射每周一次。辉瑞刚刚收购了某种看起来可以实现一月一次的药物；安进也在研发一月一次甚至一季一次的方案）。不同剂量之间的间隔时长极其重要，因为用药越简单，人们坚持用药的可能性就越高，从而获得最长期的健康收益。
我们要聚焦的下一个重要维度是剂量，以及 Ozempic/Wegovy（司美格鲁肽）与 Mounjaro/Zepbound（替尔泊肽）之间的权衡。我们团队的核心观点是，它们都达成了相同的目标，只是利用了不同的专利保护策略去实现。在临床上它们是高度可替代的。
这就引出了一个问题：从投资和人类福祉的双重角度来看，我们该如何看待它们？这两个角度是高度合一的，因为当我们评估一项医疗投资时，我们关注的核心问题是：为什么这款药物拥有胜出权（right to win）？
而对于一款药物要拥有胜出权，本质上意味着它将为患者带来差异化的实际改变，从而促使患者去选择它。胜出权分析也取决于我们所针对的不同细分市场。
为了对此建立一个系统框架，我们总是将肥胖市场划分为三大核心细分群体：超重人群（BMI 处于 25 到 30 之间）、肥胖人群（BMI 处于 30 到 40 之间）以及重度肥胖人群（BMI 在 40 以上）。
如果审视从 BMI 25 到略低于 40 的区间，这是目前绝大多数需要接受被动治疗的群体所在的区域。但我认为在未来，我们可以探讨为什么 GLP-1 应该适用于几乎每一个人。这是因为现实表明，从学龄期步入 50 和 60 岁，平均而言，人们的 BMI 会上涨大约 5 个点。
如果我们能使用这类药物（即使是低剂量，虽然它们尚未在这些低风险人群中进行过系统测试），我愿意打赌，这将帮助人们预防这致命的 5 点涨幅，从而避免他们陷入健康危机。但从眼前的市场来看，处于 BMI 25 到 39 之间的群体，目前市面上的各种药物方案已经完全能满足他们的需要了。
我认为我们依然需要帮助、且蕴含着胜出权突破契机的，是 BMI 在 40 以上的极重度肥胖人群。极其痛心的是，这些人群的体重之巨，需要经历极长周期的剂量爬坡（titration）才能达到高水平的激素水平。他们需要更加强力地去切断脑海中的食物噪音，以缩减体内庞大的内脏脂肪，回归安全的生活。
获取药物的最大收益
帕特里克： 如果我们在这些药物的辅助下，仅仅是吃跟过去完全一样少的东西，结果会有所不同吗？如果我不吃药，但我通过心理调节等方式克服了食物噪音，强迫自己在饥饿时不吃东西，能达到相同的健康结果吗？
我尤其想到的是酒精成瘾——这似乎也能被这类药物所解决。这看起来与我摄入多少卡路里毫无关系，所以这似乎是除了吃得更少之外，药物所带来的另一个完全独立的正面效果。
除了不吃东西之外，这些药物在体内是否还发生了其他事情？
亚历克斯： 吃得更少显然是它的一部分，并且是很大的一部分。所以，如果我们每个人都能保持绝对纪律，选择正确的食物、摄入正确的量并保持自律，你确实不需要通过这些药物来管理体重。但这仅仅解决了体重的问题。
然而非常痛心的是，如果你的基因遗传决定了你有糖尿病家族史，且你处于前驱糖尿病并即将恶化，这意味着我们的身体已经开始无法分泌足够的胰岛素去消耗吃下去的葡萄糖。所以，虽然通过减少摄入热量能解决一部分问题，但我认为这是否足以扭转你向糖尿病恶化的趋势是存疑的。因此我倾向于认为，为了实现这一目标，你依然需要这些药物。
与之相关的另一个维度是成瘾。在某种意义上，暴饮暴食本身就是一种成瘾行为。虽然量入为出摄入更少热量能帮我们免于过度进食的恶性循环，但对于将在未来一年左右公布的戒瘾临床数据，如果你不吃药，你就无法获得这些益处。你将失去防御酒精、毒品或赌博成瘾的“免费礼物”。此外，仅仅少吃东西对心血管健康会产生怎样的效果，目前也是一个开放性问题。
我们目前在诺和诺德去年公布的完整数据中看到了非常具有说服力的结果，它表明通过服用 GLP-1 药物，我们未来发生心脏病发作或脑卒中的风险降低了 20% 以上。而我认为其完整数据中最深刻的一点在于，这一益处是独立于减重幅度之外的。这对我表明，在减重之外，必然存在着另一个完全独立的保护血管的生物学机制。如果我们仅仅靠饿肚子，我们就会失去这一重保护。
但毫无疑问，如果我们能真正获取健康的食物、控制好摄入的量并保持纪律，那将大有裨益。
帕特里克： 总结来说，除了少吃东西之外，药物在体内还发挥了更多作用。数据表明，哪怕我们能完美地控制饮食，我们依然能从这些药物中在其他维度上获得巨大的健康回报。
为了把这个道理讲透——在我们探讨激动人心的新技术之前，其实市面上现有的药物如果能向大众普及，就已经能产生颠覆性的实际影响了。
关于 GLP-1 还有什么我们没有聊到、但特别值得关注的事情吗？
亚历克斯： 另一个层面是，我们需要开始抹平那些阻碍人们获得 GLP-1 药物最大收益的中间藩篱。当我思考这个过程和中间存在的鸿沟时，在我看来，主要存在着三个阻碍人们获得这些突破性药品最大益处的维度，它们分别是：复杂性（complexity）、成本（cost）以及便利性/合规依从性（compliance）。
我大概在两年前开启了我的用药尝试。实际去和我们的医疗系统打交道——从我通过验血识别出自己有血脂问题，到最终能拿到帮助我防范心脏病发作的药品，中间足足耗费了两年的时间。流程中的阻碍层层叠加：你因为拿到一份有问题的验血报告而想要去看医生，结果发现最近的医生预约要在六周之后；当您终于见到了医生，他们又要求你重新做一次验血。我们医疗系统里的重重阻碍堆叠在一起，最终我认为绝大多数人都会选择直接放弃。要穿过这个迷宫实在是太难了。
鉴于我们在 GLP-1 上看到的商业奇迹，以及直面消费者（DTC）通道如何驱动了当下绝大多数的用药增长，我认为我们必须扪心自问——为什么我可以在 iPhone 上打开亚马逊，点一下按钮，第二天就能收到牙膏；而我为了保护自己不遭遇致命的心脏病发作，却要经历长达两年的波折、打无数个电话、看多次医生并被反复抽血？这完全是不合逻辑的。我认为我们必须在“药品带来的巨大健康价值”与“获取它需要克服的荒谬复杂阻碍”之间建立平衡。
第二点是成本。大多数我们需要终身服用以进行预防性治疗的药物（也就是我们构建的健康防线中的那些药物），它们目前的定价模式依然类似于针对突发性疾病的急性治疗方案，然而这些药是需要被连续服用数十年的。
因此，我们面临着一个支付水平与服药周期错配的“时间视界问题”。我认为如果我们要让这个世界从“等到疾病恶化才被动治疗”转向“未雨绸缪主动防范”，围绕药物的定价模型需要发生极大的创新。
最后一点是合规依从性（compliance）。我们都明白，药品只有吃下去才有用。由于系统的复杂性、高昂的成本，以及最重要的一点——因为我们都是人。我们服药的频次越高，去药店买药的阻碍越大，我们一年中需要做服药决策的次数越少，我们彻底放弃服药的概率就越高。这是人类的天性，我自己也是如此。
你的依从性是阻碍我们所有人获得最佳健康成果的隐形墙。一方面——哇，以 GLP-1 药物为例，我们实现了神奇的跃升，从一天两针进化到一周一针，现在我们有了月度甚至季度剂型的希望。在我看来，这是极其巨大的突破。
PCSK9 抑制剂：近乎免费的午餐
帕特里克： 现在是视阈里聊聊第二个药物故事的最佳时机了。这是一个在公众中知名度远低于 GLP-1、但同样极其精彩的药物——PCSK9 抑制剂。我发现这个故事之所以有趣，是因为它似乎是目前最接近“免费午餐”的一款药物，且它致力于解决心血管疾病这一几乎每个人自己或家族都曾面临过的头号杀手。它看起来极其重要，其重要性不亚于我们刚聊过的第一个药物。
你能讲讲这款特定药物的故事吗？它做了什么，如何起作用，以及它可能产生什么影响？
亚历克斯： 核心结论是，PCSK9 药物是非常神奇的。因为它们能将我们体内的坏胆固醇（LDL 胆固醇）降低 50%。我们目前在不同高血脂严重程度的患者身上都看到了确凿的研究数据，它能保护人们免受心脏病发作或脑卒中的侵害。对于曾经发生过心脏病或脑卒中的患者，它能将未来复发的风险降低 20% 以上。对于处于心血管高危风险的健康人群，目前市面上批准的药物能将发病风险降低 25% 左右。
所以，这些都是极其不可制造的药物，特别是考虑到心血管疾病至今依然是美国排名第一的隐形杀手。这些药物之所以强大，是因为它们直击高胆固醇形成的生物学根源。
这类药物的发现源自人类遗传学。在人类遗传学中，我们可以在全球范围内去研究不同的人口谱系，探寻不同人群所拥有的独特基因优势。
研究发现，世界上有一群人拥有一个赋予了他们巨大安全优势的基因突变。他们的 PCSK9 基因发生了突变，导致他们的身体不会分泌 PCSK9 蛋白。通过对那个村落的观察，并分析这种基因突变对心血管的保护作用，科学家们了解到，体内 PCSK9 蛋白的产生会干扰我们身体自身清除低密度脂蛋白（LDL）坏胆固醇的能力。
因此，我们体内产生的 PCSK9 蛋白越多，能被清除掉的 LDL 颗粒就越少。随着时间的推移，我们的胆固醇水平就会节节攀升，这些微小的颗粒淤积在我们的血管系统里并开始堆叠，直至某天形成完全的血管堵塞。
认识到了 PCSK9 蛋白的这一核心机制后（这源于对人类基因库的观察），一项长达 15 年的纵向研究表明，这群天生不产生 PCSK9 蛋白的人，其一生中发生心血管疾病的风险急剧降低了 88%。这简直是生命的奇迹。于是，制药行业开始谋求……
帕特里克： 去复制这一机制。
亚历克斯： 没错，如何把这种基因优势带给普通人。最初，他们研发出了注射型的生物制剂（单克隆抗体），你注射之后，它会在体内找到 PCSK9 蛋白并牢牢结合，阻断该蛋白去破坏你的 LDL 受体。这是这类药物的起点。
但紧接着，创新者们开始探索如何让人们用药变得更加简单，从而能享受到这一技术红利。在这个领域里，下一个最重大的创新就是从注射型生物单抗升级为一种全新的疗法——RNA 干扰（RNAi）。
这是一种新型的皮下注射药，注入后会直接导向你的应用层肝脏。这种干扰疗法具有极长的药效持续性，使我们不需要一年注射 26 次，而是只需每年注射两次。
帕特里克： 这实在太不可思议了，寻找一个具有天然优势的人群，搞清楚这背后的机制，然后通过药物将这种优势赋予其他人。它为人们带来的心血管事件发生率的急剧降低——天生基因突变的人降低了 88%，而用药的人也降了这么多，这实在太有趣了。
我一直在思考，人体是一个极其复杂的系统。在生物学中似乎极少有只产生单一作用或只有单一解释的事物，一切都是错综复杂的。这里的权衡代价是什么？既然我们聊到了这两个药物，我想知道对于 PCSK9 和 GLP-1，权衡代价分别是什么。
因为在市场里、在自然界和生物学中，通常极少有免费的午餐。如果我把最聪明、最用数据说话的科学怀疑论者请到这里，他会对使用这些药提出怎样的质疑？
亚历克斯： 我认为相比 GLP-1，PCSK9 抑制剂在很大程度上确实更接近那份“免费的午餐”。GLP-1 确实存在着伴随其药效而来的毒副作用。我们在临床研究中能看到，极高比例的恶心、呕吐与腹泻是最初出现的症状，这导致很多患者在早期便终止了服药。
如果越过这些早期反应，去审视那些长期用药的群体，根据临床研究和药物说明书，存在着诱发胆结石和胰腺炎的风险。当然，这些问题大部分在快速减重的过程中都会伴随发生，同时还会伴随肌肉量的流失。这些都是短时间内快速减肥所要付出的必然代价。
但如果看方程式的另一端，即你获得的健康回报，它在多条防线上都提供了极其强大的保护，且数据非常确凿。它不仅防范糖尿病、肥胖与心血管疾病的侵袭。当你把这些疾病对预期寿命的损害求和时——我们探讨的是这些疾病将夺走我们 5 到 10 年的生命。因此，为了获得这些不可替代的健康收益，去承担那些可以通过停药立刻消除的细微潜在风险，对人们来说显然是极其划算的。
这里存在着实实在在的权衡。毫无疑问，GLP-1 绝不是免费的午餐，但对于 PCSK9，它几乎就是一份免费的午餐。在早期曾经存在过很多担忧——如果把你的 LDL 胆固醇干到接近零会发生什么？
帕特里克： 是的，低密度脂蛋白（LDL）难道不是在人体内扮演着某些好角色吗？
亚历克斯： 完全没错。
帕特里克： 它的存在必定有某种生物学理由。
亚历克斯： 事实是，我们人体的多个器官都会产生 LDL。而且根据我们在动物模型上的测试，即使我们在体内把 PCSK9 蛋白压制到零，我们所能实现的 LDL 降幅极限也就在 80% 到 90% 之间。
因为我们看到那些天生不产生 PCSK9 蛋白的人活得极其长寿、健康，完全没有遭遇心脏病或脑卒中的噩运。结合动物模型所表明的“我们实际上无法把 LDL 降到绝对零”的科学证据，以及那些天然基因突变人群活生生的健康事实，我认为在很大程度上，这款药物确实就是那份免费的午餐。
帕特里克： 你认为未来世界上每个人都会服用这款药吗？
亚历克斯： 这确实是我的一个梦想。我的一个伟大梦想是，任何想要获得最大心血管防护的人都能获得这款药物，并能坚持用下去。因为它的防线防护极为不对称，且最接近那份免费午餐，我认为如果展望长期，未来物美价廉使用这款药物的人群基数和产生的营收，应该远远超越 GLP-1。
但目前这并没有发生。这主要是由于两个原因。第一，GLP-1 药物有一个非常神奇的商业属性，就是你服用之后很快就会产生一些副作用，从而让你切实“感受到”药力的存在，并且你很快就能直观看到体重的减轻。相比之下，如果一款药能带来即时、可见、可衡量的实际改变，人们就更容易坚持服用。
然而非常遗憾的是，在心血管疾病和坏胆固醇的设定中，这限制了恰恰是人类最致命的一个短板，因为你体内的坏胆固醇哪怕再高，你的身体也完全不会产生任何感官异样。你可以将其定义为一个潜伏在暗处的隐形杀手，只是在后台缓慢堆积。你可以在生活上做对一切事情、保持巅峰的身体状态，然而毫无预警地，你可能会突然遭遇心脏病或脑卒中的致命一击。只因为如果你不主动去监测体内的坏胆固醇水平，它们就会在暗中集聚并最终夺走生命。
所以，由于心血管防护的回报相比用药风险具有如此不对称的巨大优势，由于我们越早去干预和压制体内胆固醇的积聚，我们安度余生的确定性就越高。哪怕未来身体出现了其他问题（如血糖升高、慢性炎症或血压升高），我们已经从源头上锁死了这个血管堆积的最核心通路，从而将这一风险降到了最低。
阿尔茨海默病与癌症的前沿疗法
帕特里克： 我认为排名第三和第四的致命杀手——我们已经讨论了代谢紊乱和心血管疾病——是神经退行性疾病和癌症。我很想在接下来的几分钟里和您分别探讨这两大疾病。
神经退行性疾病，尤其是针对阿尔茨海默病的药物研发，过去似乎一直是一片“荒漠”。我们甚至搞不清楚底层的机制。结果就是，我们在防范或治疗认知障碍与老年痴呆上面几乎没有取得什么像样的进展。在目前的科学界和制药工业界，正在发生着什么来攻克这道难关？
亚历克斯： 几十年来，这确实是一片荒漠。我认为我们最近终于破解了最初的密码，但还不是终极答案。我们今天发现，对于那些大脑中已经经过数十年的积聚、确诊形成了淀粉样蛋白斑块的患者，我们现在拥有的药物能够帮助他们清除和打碎这些斑块。
然而非常遗憾的是（这符合我们的常识）——如果你等到患者已经处于阿尔茨海默病的晚期才给药，此时大脑的许多组织其实已经发生了不可逆的器质性病变。你可以想象，这些斑块在不断压迫大脑组织，导致周围细胞的坏死和崩溃。
今天，百健（Biogen）、礼来等公司拥有一些神奇的药物，如果你在阿尔茨海默病的晚期服用，你可以开始延缓大脑能力的衰退。我们能够将衰退的速度减缓大约 30%。这从直观上为我们争取了更多处于基准认知水平的时间，而不是面临崩溃式的急剧恶化。
事实证明，如果我们能以极早的周期去识别出有阿尔茨海默病风险的患者，且如果市面上有现成的筛查技术去做到这一点，那么合乎逻辑的做法必然是尽早让患者服用这些药物。这样你不仅可以在大脑尚未发生严重器质性病变前进行干预，还可以将其理解为“关掉水龙头”。
所以，当体内有新的淀粉样蛋白斑块产生时，你可以用药物去加速它们的 clearance 清除。天呐，这可能会对延缓长期认知衰退产生极其震撼的效果。或许这能把认知衰退的速度减缓 40%、50% 甚至更多。这意味着如果能更早地识别、如果药物能更好地与这些斑块交互，如果用药能更加简单方便——我们或许真的能在未来生活在一个没有这种致命疾病折磨的世界里。
我们明白这一路径在 GLP-1 预防糖尿病和肥胖上已经走通了。
只要你用药足够早，你就不会变成糖尿病患者，你也不会变成肥胖人群。我们明白这一路径在 PCSK9 抑制剂防范心血管疾病上也已经走通了。如果你在生命的早期就开始使用 PCSK9 抑制剂（我认为其健康防线上的风险回报比甚至比他汀类药物更具优势），你定能免受心血管疾病的蹂躏。
对阿尔茨海默病也是同样的逻辑。
帕特里克： 所以到目前为止，我们可以憧憬一个未来的世界，正如你平时所畅想的那样，每个人都能在自己的健康堆栈中，为防范这三大头号杀手装备上极具保护性、防御性的手段。
那癌症呢？癌症是最后一个、在某种意义上也是让普通人感到最直观和最恐惧的疾病。当你听到自己或家人患了癌症，这感觉就像是一个丧钟，或者是令人绝望的噩耗。
我认为我们在治疗癌症上已经取得了长足的进步，我很想听听你会如何系统拆解应对、防范和治疗各种不同类型癌症的底层命题？
亚历克斯： 如果我们能成功动员所有人建立起自己的健康防线，让我们从“疾病恶化后的被动治疗”转向“未雨绸缪的主动防御”，其必然的走向是人们的寿命将变得更长。然而最终，总会有某些疾病将我们带走。如此一来，癌症作为终结我们生命的疾病的发生率就会随之升高。
我认为癌症之所以难以攻克，有两个非常残酷的现实：第一，我们通常发现得太晚了；第二，即使我们发现了，癌症也像是一个极其狡黠的恶魔。你可能在早期找到了一个核心靶点并取得了进展，然而一旦你的药物开始压制和消灭它们，癌症出于其求生的本能，会迅速改变其基因路线。
此时，曾经表现得极其神奇、将肿瘤缩小到零的药物，会变得完全失去效果。因为尽管那款药消灭了绝大多数对其敏感的癌细胞，但猜测一下接下来发生了什么？那些存活下来的极少数癌细胞，现在获得了极大的演进优势，它们会疯狂增殖并形成全新的抗药性肿瘤，把患者推向万劫不复的深渊。癌症的难点在于，它往往隐藏得很深，且极易发生变异。
当然，这也是我们保持乐观的契机所在。这涉及到了你和我平时花了很多时间探讨的主题——筛查与检测。我目前最兴奋的检测技术分布在两个领域：第一是主动预防、极早识别风险；第二是旦癌症发生，我们该如何应对。我们在这两个方向上都有着重大的技术突破。
在极早识别癌症方面，像 Exact Sciences 和 Guardant Health 等公司，在结直肠癌的早筛上做出了里程碑式的突破。当然，目前结直肠癌筛查的金标准依然是肠镜（colonoscopy），我明年也必须去安排一次。但我们没有任何人会期待去做肠镜。
正是因为人们抗拒做肠镜（尽管每个人都应该定期去做），大多数人最终都没有去履行筛查，这非常令人痛心。因为如果不去做筛查，你就在将自己暴露在结直肠癌这一极具隐蔽性的杀手面前。结直肠癌实际上是一种生长极其缓慢的癌症，如果大家都能定期去接受筛查，我认为我们完全可以生活在一个几乎没有结直肠癌死亡案例的现代社会里。
Exact Sciences 和 Guardant Health 迎头撞击了这一痛点。Exact Sciences 开发出了一种基于粪便样本检测的技术，对预测人们的癌症风险有着极其惊人的准确度。Guardant Health 则将其带到了下一个台阶。他们生动地意识到，尽管人们能拿到粪便检测的处方，但由于采集粪便样本并寄回实验室的步骤依然过于复杂和尴尬，这种商业模式的受众规模很难与一个简单的血检相提并论。
于是，Guardant 汲取了前人的经验，开发出了下一代产品——一种在任何诊所都能完成的简单抽血检测。让我们极其兴奋地看到，这两家公司的市场都在持续增长，而血检产品正在迎来爆发式增长。这之所以让人兴奋，是因为……
帕特里克： 因为大众在乎。
亚历克斯： 医生在乎，大众在乎。大家都在做筛查，这意味着我们距离这些致命疾病越来越远。
但我认为人们必须明白，并不是所有的检测技术都是等量齐观的。当我评估一项新型筛查技术时，我极其看重两个指标：敏感性（sensitivity）和特异性（specificity）。
敏感性指的是，在所有确实患有癌症的人群样本中，该技术能准确诊断出癌症的比例是多少？也就是说，如果一千个样本里确实有一百个患癌，你的技术能揪出其中的多少个？这就是敏感性。
而特异性指的是，在一千个完全没有患癌的健康样本中，你的技术诊断出“假阳性”（误诊为癌症）的比例是多少？我认为这两个指标对于早筛而言都是决定成败的关键。
同时，我们看到整个多癌症早期检测（MCED）行业正在我们的眼前拉开帷幕。这些公司正从单一癌症筛查走向多癌症筛查，能够一次性检测数十种极具杀伤力的肿瘤类型。
当我梳理健康堆栈防御端的那些药物时，你会发现其中并没有任何药能直接帮我们防范癌症。这是因为我将癌症归入了进攻端的“早筛”维度。随着时间的推移，我认为人们至少应该定期做肠镜。而更佳的方案是肠镜配合定期的血检或粪便检测。
我坚信在未来三到五年内，尤其是伴随着 AI 与检测技术的深度融合，我们将在五年内见证极为优秀的多癌症早期检测技术普及。到那时，如果我们依然拒绝去接受筛查，不去根据筛查结果采取预防性行动，那将是极大的悲哀。
道理非常直观，我们越早察觉到体内有癌细胞的蛛丝马迹，留给我们的治疗选项就越宽广。我们看到在许多癌症类型中，医疗界正在取得极其辉煌的战果。
非常不幸的是，我姐夫的父亲在大概十年前因为多发性骨髓瘤去世了。如果他在今天被确诊为多发性骨髓瘤，他的预后和生存希望将发生天翻地覆的变化。这不仅是因为我们如今能以更高的灵敏度去识别早期癌细胞，也不仅是因为我们能通过基因测序解析癌症的特定突变驱动因子、从而为该突变连线目前市面上最有效的特异性药物。更是因为药物本身取得了史诗级的跨越。
癌症治疗药物已经从早期的化疗药、靶向单抗，演进为如今完全由细胞免疫疗法统治的 CAR-T 时代。我们要么将大分子体内的免疫细胞提取出来，在体外进行基因改造使其具备精准猎杀癌细胞的能力，再输回患者体内。或者，像 Capstan 这样的前沿公司刚刚开发出了下一代技术——可以直接通过静脉注射（IV），在患者体内（in vivo）直接对免疫细胞进行体内编程，免去了复杂的体外提取过程。
我们从这些前沿药物中看到了惊人的疗效。它们完全有能力在 70% 以上的患者中实现肿瘤的 100% 消除，并让患者在极长的时间里免受复发的困扰。虽然我们至今尚未彻底攻克癌症，但我认为整条技术曲线的斜率是极其令人兴奋的，无论是从早筛的维度，还是从猎杀它们的药物维度。
图像引导下的诊断与预防
帕特里克： 那影像学呢？比如针对皮肤癌的皮肤影像，像 Neko 这样的公司；以及针对全身防癌的全身核磁共振（MRI），像 Prenuvo 这样的公司。
虽然目前价格相当昂贵，但从构建预防性健康堆栈的角度看，你如何评估这些影像技术？它们尝试在你的体内拍下一张“胜过千言万语”的底片以极早识别出肿瘤，你认为这值得去做吗？
亚历克斯： 在我看来，只要你能够将其置于正确的医学语境中，拥有更多的数据当然是值得的。当我们拿到结直肠癌筛查结果时，我们非常清楚其医学语境，明白接下来该采取什么实际行动。
而像 Prenuvo 等公司提供的全身影像数据固然强大，因为你可以观察身体随时间变化的细节，并可以利用这些数据。尤其是随着 AI 逐步扮演我们的“医疗管家”角色，为我们的 AI 注入这些底片数据将会大有裨益。
但我担忧的一点是，当你测量的物理指标越来越多，而每一个指标都伴随着不可避免的假阳性率时，你从这套体检中出来、被告知得了一个扰乱你正常生活的假阳性诊断的概率就会变得非常高。我并不是在否定或阻止大家去做这些检查。我只是强调，任何我们收集到的数据，必须配合正确的解读框架，这样我们才能对信息做出理性的应对。
所以对我个人而言，我目前并没有去安排区域性的全身核磁。我更倾向于把精力集中在那些高灵敏度、低假阳性率的特定筛查项目上。我相信随着我们积累越来越多高质量的高保真数据，我们在主动管理健康上就会做得越来越好。
从实验室到药房
帕特里克： 我们今天所讨论的一切，都是由那些杰出的科学家、医学工作者，以及将这些科学转化为伟大产品和公司的商业构建者们所共同开发出来的。
为了不把这一切视为理而当然，你能为我们描述一下这个发现的旅程是怎样的吗？回到“生物学极其复杂”的论点，我们居然拥有在分子层面进行如此精确改造的能力，这简直是不可思议的奇迹。
亚历克斯： 这确实是一件非常神奇的事。
帕特里克： 而且按照我们目前的技术轨迹，我们在生物学中进行精确改造的颗粒度，只会变得越来越细微、且进程会不断加速。
所以我想探讨这套药研流程本身，然后我们再来聊聊 AI 如何赋能这一进程。
亚历克斯： 首先，要让新药的研发与发现成为可能，需要两个核心原料：卓越的科学直觉，以及天量级别的资本。你必须将这两者深度结合，才能引发足以改变我们人类寿命与健康进程的颠覆性突破。让我们拆开来审视它们——科学的研发逻辑与商业的运作逻辑，因为它们都独立且极具趣味。
通常情况下，一款药物的诞生始于一位科学家在其学术旅程中，出于某种机缘，决定将自己的毕生精力奉献给攻克某一个特定的疾病。正如开发任何消费品或科技产品一样，你必须首先明确：我们要解决的痛点是什么？接着，你必须经历长年累月的深入研究，去彻底搞清楚与该痛点相关的方方面面。最核心的一点是，是什么引发了这一疾病？
随着时间推移，人类沉淀出了一套可能是我们文明历史上最伟大的方法论，那就是“科学方法”（scientific method）——这是一位科学家从发现痛点到彻底解决它的系统化路径。科学方法包含了多个环环相扣的步骤，并且需要经历无数次的试错与迭代。
当你明确了想要攻克的难关后，第一步是形成一个关于疾病成因的假设（hypothesis）。科学家们通常有几种途径去形成假设——比如刚才 PCSK9 的例子，通过观察自然界：“在哪里存在着拥有基因优势的人群？好的，让我们去解析它，看看能有什么发现。”或者是通过彻底梳理成千上万页的学术文献，去还原前人在该领域留下的每一个足迹与尚未攻克的空白。
学术界拥有海量的公开文献，记录了前人的每一次成功或走向成功的蛛丝马迹。但遗憾的是，文献里往往缺失了绝大多数的失败记录，而这些失败其实比成功更有价值。总体而言，科学家们通过研究特定人群、梳理大量前人论文，形成他们关于疾病解决路径的第一个科学假设。
有了假设之后，杰出的科学家们就会去思考：我需要设计怎样的实验来验证我的假设？我的实验预期读出怎样的数据结果？这些是决定性的步骤，因为实验设计的优劣以及最终读出数据的质量，要么会证实你的假设，引导你继续向下推进；要么会推翻你的假设，迫使你退回原点，修正并提出下一个新假设、设计新实验，如此周而复始。
所以，科学方法的核心流程实际上就是：提出假设 -> 设计实验 -> 执行实验 -> 数据分析 -> 将数据结果与最初的假设对照验证。要么证实假设，要么修正并重新进入循环。
这套高度迭代的流程通常发端于文献梳理，很快进入细胞层面的体外实验（in vitro）。当我们在培养皿细胞中获得了支持假设的初步证据后，流程就会推进到小动物（如小鼠）体内实验，进而推进到大动物实验。
当科学团队累积了从细胞到小动物、再到大动物的完整数据证据后，他们会把这些材料整理成一份极其详尽的申报包呈递给监管机构，宣告：我们认为我们已经找到了疾病的破解之道。这就是我们的科学假设，这是我们的实验设计，这是我们产生的所有确凿数据。我们现在申请与你们达成一致，开展安全性测试以界定这一突破对人体是否安全、是否存在毒副作用。
如果能证明在产生药效的剂量与触发毒副作用的剂量之间存在着足够宽广的安全空间，我们就希望获得监管机构的许可，开始在人类身上进行首次临床试验。
这简直是让人激动的时刻。在这条路线上，大多数尝试都以失败告终。但对于那些侥幸通过了毒理学测试并最终获得人体临床试验准许的药物，真正的长跑才刚刚开始。因为如我们刚才所讨论的，在证明药物确实能在人体产生预期疗效、且其益处远大于风险以最终获得监管批准上市之前，你还要经历长达五到七年的严苛临床试验磨炼。这绝不是一场短跑，而是一场极其漫长的马拉松。
AI赋能药物研发
帕特里克： 这套科学方法驱动的研发流程非常美丽，且为人类文明带来了无尽的进步。
但我对如何缩短这一反馈周期、提升新药研发的速度极其感兴趣。这里有两个有趣的维度：第一是人工智能（AI）；第二是我所称的“民间药理学”（citizen pharmacology）。
民间药理学在目前的“多肽社区”（peptide community）里变得非常盛行。大家现在极其热衷于谈论多肽，比如 GLP-1 就是一种多肽，胶原蛋白也是一种多肽。
在 Reddit 等社区里，你能看到大量的人组织起来，在自己身上亲自测试各种新化合物，绕过了传统的临床试验与 FDA 审批流程。这虽然放大了风险，但似乎极大地缩短了获取反馈的周期。
我想知道你如何看待这两个维度对推动药物研发速度的作用。让我们先从 AI 开始。在当前的药物研发中，AI 已经实现了哪些突破？随着模型推理能力的进一步跃升，你认为未来什么会变成现实？
亚历克斯： 完全赞同。我认为你在 AI 维度上所描述的，正是人类在追求“科学超级智能”（scientific superintelligence）。你可以想象，如果我们的科学家装备了处于爱因斯坦级别、甚至超越爱因斯坦数倍的 AI 科学智能体基础设施，顶尖科学家与该智能体结盟所产生的杠杆效应，意味着我们将能以低得多的成本、高得多的概率去完成新药研发，并创造颠覆性的影响。
这是非常关键的逻辑框架。在实际中它是如何体现的？任何人类科学家，如果是靠自己手工去转动科学方法的车轮，都会受限于人类大脑所能保留的信息容量上限，受限于人类双手执行物理实验的速率上限。
固然有极其聪慧的天才科学家能记住大量的论文。但我们无法记住人类积累的全部文献。AI 可以。而且如果是靠人手去操作实验，其吞吐量必定存在物理上限，而如果是由 AI 驱动的自动化机器人实验室，其产出将是无限的。
从最基础的逻辑看，AI 注入药物研发将是人类医学史上最重大的里程碑之一，因为我们不再受限于人类大脑的局限性，不再受限于人类双手的速率。我们不仅能根据人类现有知识库设计出少数几个假设，我们能一次性推演并列举出可能存在的全部 N 个假设，并筛选出最具价值的下一个实验设计，在自动化实验室里实现 24 小时无间断的高频验证。
这种全面推演假设的能力，配合前所未有的超高频实验验证速度，在实际中意味着我们有能力把原本需要三到五年的新药发现周期，缩短到两年以内。
此外，AI 对新药开发的颠覆不仅是未来的愿景，更是正在发生的现实。在今天，我们正处于利用 AI 发现全新靶点的早期阶段。虽然我们目前尚未系统化地利用 AI 凭空发现一个此前不存在的靶点。
但对于那些行业公认存在、却由于分子结构极其复杂而长期无法开发出对应药物的“不可成药”靶点（undruggable targets）——AI 正在以极其震撼的态势攻克这道难关。
如今，前沿公司正从过去耗时漫长的大规模实物筛选，转向完全在计算机虚拟空间内（in silico）运行的高频模拟筛选。这使得从“靶点建模”到“设计出分子结构”的耗时，从过去的数年骤降至一个月。
帕特里克： 这在今天已经是现实了？
亚历克斯： 今天已经跑通了。像 Lila Sciences 和 Nabla 等前沿公司，你只需输入特定靶点，其 AI 系统就能在一个月内为你设计和跑通该分子的结构并提供实物用于后续测试。
帕特里克： 在你的评估中，这是否意味着 AI 对整个靶点发现与新药设计流程的颠覆已经势不可挡？是否我们已经处于一条不可逆的技术扩展曲线上？
亚历克斯： 是的，这条扩展曲线已经闭环并成型了。
帕特里克： 这个临界点是在什么时候被跨越的？最近吗？
亚历克斯： 非常近。在我职业生涯的大部分时间里，行业里一直充斥着关于利用机器学习和 AI 辅助药物研发的喧嚣，但大多雷声大雨点小。
我过去一直担忧，由于缺乏高质量的基础数据，这类范式很容易陷入“垃圾进，垃圾出”的泥潭。普通大众可能没有意识到的一点是，人类目前发表的公开学术文献中，有相当大的一部分实际上是错误的。许多研究表明，如果你去严格复制文献里的实验设计，你根本无法得到完全相同的实验结果。
如果数据源本身存在大量噪声，且 AI 公司缺乏自主生成高质量新实验数据的能力，你怎么可能训练出高精度的科学模型？我们见证了 LLM 因为拥有数万亿互联网语料（Token）而引发了智能革命。那么，科学模型也需要海量的“科学语料”（science tokens）。
因此，我认为在这场变革中注定胜出的 AI 药研公司，必定是那些将顶尖 AI 算法、天量资本，以及“自主高频生成非公开科学数据语料”的能力融为一体的行业先锋。
事实上，高保真科学数据的持续产生正是他们最深护城河的来源。这不仅是护城河，更是推动其模型科学智能水平与那些仅能依靠公开语料训练的通用 LLM 迅速拉开差距的关键引擎。我们正在目睹这一分水岭的出现。
目前我们深度关注的一家公司，已经在临床数据上展现出了这种令人兴奋的折弯效应，让我们确信“科学超级智能”的生成将是一条完全符合确定性 scaling laws（扩展定律）的发展轨迹。
帕特里克： 我记得 OpenAI 之前发布过与 Ginkgo Bioworks 等机构的合作，试图构建一个集成了虚拟建模与物理世界自动实验的闭环实验室。
如果你畅想五到十年后——基于你目前的常识，届时的药物发现流程会是怎样的？
亚历克斯： 它将实现完全的自动化。我前几天去了 Lila Sciences 的实验室，你走进去能看到林立的机械臂，培养皿在输送带上自动流转，从一个测试节点自动移向下一个节点。
为了训练出超高精度的科学模型，我们需要数万亿的科学 Token，这必然需要跨越人类双手操作的效率限制，因为全靠人工操作的成本是天文数字。它必须以全自动机器人的形式展开，微调之下，背后由 agentic 智能体提供逻辑指挥，以超大规模去高频产出实验数据。
我认为未来的新药发现图景是：agentic 智能体驱动着机器人在实验室里完成我们目前靠人工进行的绝大多数实验。这是最核心的效率释放。
如此一来，那些历经数十年艰苦训练、怀揣攻克人类疾病梦想的顶尖科学家们，将不再需要把他们黄金职业生涯的三分之二时间消耗在实验台前枯燥地用移液枪做成千上万次的滴定（pipetting）。他们将重新获得自己最宝贵的精力与时间，专注于思考更宏大的科学方向，去指引 AI 系统的机器人大军去攻克最关键的靶点。
这只有通过 brilliant 的人类科学家与高度自动化的 agentic 算力系统的联姻才能实现。随着这种无需人工干预的自动化实验室规模不断扩大，我相信人类获取科学超级智能的进程将以令人目眩的速度向前推进。
多肽与民间药理学
帕特里克： 你怎么看待多肽加民间药理学这一有趣的社会现象？我觉得官方最近刚出台了规定，似乎有 14 种多肽被允许进行复配。这看起来是某种政策上的松绑。
普通人经常把“多肽”（peptides）挂在嘴边，但我怀疑大多数人甚至说不清它是什么。请先为我们定义一下，并谈谈你对此的看法。
这极大地呼应了你刚才提到的观点——新一代人群对于健康展现出了一种全新的主权意识，也就是“我要自己掌控健康”，并愿意为此承担远超官方监管边界的个人风险。
这种 Reddit 上的亚文化非常吸引我，比如大家在自己身上测试 BPC-157 等各种奇特的多肽。你认为这种民间自测试验会产生怎样的实际影响？
亚历克斯： 无论是 GLP-1 药物的商业奇迹，还是多肽社区的异军突起，本质上它们都是相通的。而且，这种民间自测绝不仅限于多肽领域。如果你去 Reddit 逛一圈，你会发现人们正在自己身上尝试各种不同维度的前沿药物。
人类自古以来就会为了共同的使命聚集在一起。而当下的共同使命是：“我要将自己未来的寿命与健康权夺回自己手里。”我等不及科学家和药企按部就班地走完漫长的官方审批流程了，我没有时间了，我必须现在就拿到答案。因为我相信这能救我自己的命。人们有了科学假设，并且极度渴望在自己身上去测试并获得答案。
在这种自下而上的 grassroots 运动推进的同时，我们也看到 FDA 内部的官员开始意识到，监管必须跟上技术的速度。如果我们继续在从“新药假设”到“人体测试”再到“最终上市”的流程中保留如此多冗余和低效的摩擦，那么疾病就会持续夺走生命。我们在马蒂·马卡里（Marty Makary，FDA 关键官员）的领导下看到了真正的改变，他致力于拆除这些导致药物开发极其低效与繁琐的机制藩篱。
这些务实改革的实际效果正体现在方方面面——比如马卡里引入了 AI 系统，帮助监管人员以创纪录的速度去审阅赞助商提交的数万页申报材料，而过去这需要耗费无数的人工与长达数月的时间。同时，他们开始反思并精简实验流程——例如在什么情况下我们可以用细胞体外实验代替多余的动物实验？在什么情况下我们可以用一次定性的临床研究代替多次重复冗余的研究？
我们在每一个层面都能看到旨在提升效率、缩短周期与创造实际影响的务实转变。这重新折回了我最初的论点。对我而言，为什么 2025 年如此令人兴奋，正是因为我们不仅见证了神奇的药物在保护人类健康，更见证了消费者主权意识的觉醒，见证了大家在每个防线维度上都展现出了前所未有的主动预防姿态。
亚历克斯的生物医药投资故事
帕特里克： 我和你进行过无数次这样的对话。每次我把你介绍给一个新朋友，聊了半小时到两个半小时之后，对方脑子里往往会蹦出一个他们很少说出口的念头，那就是——这家伙到底是从哪冒出来的？
我们今天又聊了几个小时，却依然没有交代你的个人背景。你能聊聊你的个人成长故事吗？
亚历克斯： 我只是极其幸运。回首我的童年，我感觉我父母从我五岁起就在把我往生物医药创业者和投资人的方向培养，但我确实拥有一个极度快乐的童年。
我在一个非常典型的美国中产家庭长大。我父亲是一个极具韧性、不知疲倦的创业者。他是我见过的最勤奋的人。他每次开始做生意，我们全家都会全身心投入进去。我母亲负责记账，我和我哥哥在车库里翻新旧家具。我从小就泡在父亲的生意里，他在我的生命中是一个巨大的精神支柱。
尽管他是一个如此拼命的商人，但非常遗憾，他在绝大多数商业尝试中都未能获得世俗意义上的成功。如果他今天能坐在这里（他在十多年前因为帕金森病不幸去世了），他大概会对我重复他在临终前几天对我说的话：他感觉自己从未在最艰难的时刻坚持得足够久以看到曙光，总是很快就放弃并转向下一个、再下一个项目。我从观察他的真实人生中深刻吸取了这一教训。
而我父亲与我母亲是一对完美的互补。我母亲是我生命中绝对的能量源泉，她是一位无药可救的乐观主义者。在我最早的童年记忆里，她就不断把一句话刻进我的脑海——“我们一旦承诺，就绝不放弃”（we always commit and we never quit）。她成功让我相信，只要我全神贯注，我能做成世界上的任何事。
所以，我从父亲身上学会了如何拥抱风险，明白即使失败了生活依然在继续；我从母亲身上汲取了无与伦比的韧性。我认为这两大特质，直接决定了为什么当接触到医学时，我会在瞬间爱上它。尤其是新药的发现与开发。
在这个背景下，我是我们家族里第一个考上大学的人。我从麻省理工学院（MIT）毕业，在那里度过了一段最美妙的时光。在 MIT 深入学习商业、经济学与科学，让我能把我所学的方程与约莫童年和父亲并肩作战做生意的经历结合起来。当年我能把我仅有的 2 美元投进我们买回来的旧摇椅上，如果我们能以 200 美元卖出去，我觉得这简直是奇迹；如果砸在手里了，我就会非常沮丧。
当年在车库里，我并不明白自己已经在父亲的熏陶下学习了最底层的风险与回报。而当我在 MIT 看到这些商业公式以黑白文字的形式呈现在我面前时，这激发了我前往纽约市和华尔街的梦想。我当时认为，没有比纽约更适合学习商业、资本与实体价值对接的 epicenter（震中）了。
我最终进入了美林证券（Merrill Lynch），遇到了几位对我产生深远影响的导师。我在美林有两次重大的岗位停留，起初是在资本市场部，干了一段时间后，我极度渴望去弄清那些复杂的衍生品是如何定价与交易的。于是我申请调到了美林的衍生品交易台。
有趣的是，我实际上从未主动挑选过生物科技行业。当被调到衍生品交易台时，我只是碰巧被分配到了生物科技小组，当时我对生物医药一无所知，但我很快就无可救药地爱上了它。因为在这个行业里，风险与回报是关乎生与死的绝对命题。
当为了给衍生品定价而必须去深度剖析这些生物科技公司时，我被其中的宏大图景完全震撼了。在此之前，我对于开发一款新药需要耗费的天量资本与漫长生命周期毫无认知。而在命运的安排下，我发现自己处于了给这些创新定价的震中位置，并且能直面那些资助和建立这些伟大公司的买方投资人们，我被他们所从事的事业深深打动了。
我当时是如此着迷，以至于我经常跑出去和这些投资人交流，因为他们也很好奇我们交易台上的衍生品定价逻辑对于他们的投资组合意味着什么。而我则极其渴望去学习，他们是如何筛选并支持这些公司的。
很快，在与各个生命科学投资机构交流的过程中，我发现大家的策略其实高度雷同。我当时想——既然我在 MIT 和美林学到了衍生品的资产结构，而当前生命科学投资界几乎所有人都在使用最基础的股票资产进行投资，那么是否存在一种更佳的资产组合与证券选择方案？这种方案可以在维持投资者预期回报的前提下显著降低组合风险，或者在承担相同风险的前提下创造更高的回报？
我开始利用每个周末和夜晚，撰写了一份我自认为破解了生命科学投资组合密码的精美演示文稿，这套策略将允许更大规模的资本以极佳的效率去支持那些神奇药物的开发。
搞定之后，我迫不及待地把它发了出去。我记得我当时对我的室友多姆（Dom）说：“多姆，你看着吧，我的电话马上就要被打爆了。全世界的人都会抢着要这套策略，我在美林的日子到头了，我马上就要辞职了。”
然而发出去之后——石沉大海，没有任何人回复。我简直无法相信。怎么可能会没有任何人对一套能降低风险、提升回报的组合管理策略感兴趣？这完全不合常理。
过了好几个月，我的电话终于响了。打电话来的是我至今都极其敬重的挚友与导师杰夫·卡普兰（Jeff Kaplan），他是当时 2005 年那家初具雏形、名为迪尔菲尔德管理公司（Deerfield Management）的交易主管。当时詹姆斯·弗林（Jim Flynn）刚刚接手成为该基金的掌舵人。
吉姆是一位极其独特的领导者。我从他身上学到最深刻的一点是，他会穷尽一切手段去为我们的投资机构创造多维度的优势，以便我们能撬动更大规模的资本，去推动人类未来的健康创新。迪尔菲尔德该如何成为撬动医学变革的资本枢纽？
我很幸运，遇到了世界上唯一一个对我的这套疯话感兴趣的人。在向当时只有 12 个人的迪尔菲尔德团队展示了我的策略后，我被录用了。这便开启了我长达 15 年的迪尔菲尔德职业生涯，帮助其成长为行业首屈一指的资本枢纽。
我刚加入时只有 24 岁，而团队里第二年轻的人也有 40 岁了。这些人全都是身经百战的行业泰斗。我在办公室里像是一个新奇的异类，因为我每天都会追着他们问上千个问题。而这些卓越的前辈们愿意花时间倾囊相授。我在迪尔菲尔德获得的那种“学徒制”（apprenticeship）熏陶，是我此生最宝贵的财富。
我全身心投入其中。我彻底爱上了资助和建立任何能够推动人类健康的事物——无论是医疗器械、诊断技术还是药物。在我的前十年里，我主要致力于帮助这些公司架构其融资方案，或者是与团队一起研究如何设计出极具优势的临床研究方案，以证明该药物的独特疗效。
这种极度昂贵的实验状态维持了大约十年。直到后来，发生了一件让我产生深深危机感的事情。在迪尔菲尔德，我们为了给新药研发定价而构建并接入了海量的底层数据，其中有一组数据能让我们深度洞察一个患者从拿到医生处方、到获得保险公司批准、再到最终坚持服药的完整用药周期。
正如我们反复强调的，药物只有吃下去才有用。而我当时震惊地发现——大家根本没有在坚持吃药。
那是我职业生涯中一段非常迷茫的至暗时期。我开始反思，我们把如此多心血和资本投向药物的发现与发明，究竟是为了什么？如果患者拿到新药后，平均只吃了一年就彻底停药，我们是在救人，还是仅仅在为投资人优化其投资回报率、却对公共卫生毫无实际贡献？
我于 2012 年结婚，当时已经有了我们的第一个宝宝。我开始思考我生命的意义，思考我该给我的女儿留下怎样的榜样？如果我的毕生精力只是在做赚钱的游戏，而无法真正推动这个世界向好的方向改变，那我是否选错了道路？
答案是：我没有选错行业。我需要做的，是将我童年融入血液的创业冲动，与我在迪尔菲尔德学到的最顶尖的投资本领相结合，将我们的视线从单纯的“发明与新药上市”，转移到“如何让这些药真正产生社会影响”上来。这便是我离开迪尔菲尔德、联合创办布雷德韦尔基金（Braidwell）的全部灵感来源。
我非常幸运，遇到了我们的挚友布莱恩·克莱特（Brian Kreiter）——他是一位卓越的商业领袖。他曾是桥水基金（Bridgewater）的首席运营官，而我是迪尔菲尔德的联席主管。
我们决定坐下来进行一次深刻的碰撞，从第一性原理出发去设计：如果我们要为人类健康构建一个高效运行的资本操作系统，它应该长成什么样？我们该如何成为那一股推手，不仅满足于十年一遇的 GLP-1 商业爆发，而是去实质性推动整个公共卫生领域万亿美元减支革命的落地？我们该如何让那些已经研发出来、完全有能力预防心血管和糖尿病的药物发挥它们应有的社会效益？
这一宏图彻底点燃了我们，一旦看清了这一未来，我们就再也无法假装看不见。历经数月的筹备，这就诞生了 Braidwell，这也是我今天全力以赴奋斗并享受无尽乐趣的地方。
在 Braidwell 支持医学的未来
帕特里克： 如果让你以最简单的形式来概括 Braidwell 的投资哲学，你会如何概括？
亚历克斯： 我想我直接带你进入我们每天早上的晨会。
在 Braidwell，我们全团队每天早上 9:15 准时开会，直到把所有事情讨论完毕。我想让你脑补一下那个画面：在一个宽敞的会议室里，聚集着我们极其多元且天才的团队——这里有科学家、生物统计学家、商业准入专家、AI 技术专家、资深投资人、 structured finance（结构化金融）专家以及交易员。
我们拥有一支非常庞大的跨界团队。房间里的每一个人都贡献着他们在特定领域的绝对超级力量，帮助我们去研判哪些公司拥有神奇的技术值得我们以资本去加速其临床试验和推广，以解决那些阻碍药品发挥最大社会价值的核心瓶颈。同时，我们也在审视整个生命科学版图，探寻在哪些急需治疗的领域至今依然存在新药的空白？
对我而言，每天处于那个房间里是最享受的时光。它完美地折射了我们的核心哲学：要成为一个伟大的创新支持者，我们本质上只需回答三个问题：第一，我们资助的技术究竟是会成功还是失败？第二，它在商业上是否具有不可替代的重大相关性？第三，我们对该公司的注资架构，是否能以最快的速度推动技术走向人体试验，同时为托付我们资金的投资人们创造出极具吸引力的回报？
我们希望将每个领域的顶级智慧融于一室，以此形成一种确定性的优势，日复一日地去资助那些应该加速的医疗创新，并催生出那些本该存在、却尚未诞生的神奇药物。
亚历克斯最感恩的善意
帕特里克： 这确实是一个让人向往的会议室。这让我想，如果每个人都能在每天早上 9:15 自由组建他们梦寐以求的讨论室，那会是多么有趣的一件事。
我知道你同时也是一位商业构建者，我们把那部分的讨论留到下一次。很遗憾我们今天的时间到了。我记录了密密麻麻的好几页笔记，我们每次聊天都是这样，原本约了一小时，其实应该约上一整天。
我将以我们传统的老问题来结束今天的对话，我相信未来很多年我们依然会并肩战斗。别人为你做过的最善良/友善的事情是什么？
亚历克斯： 那个人必定是我的妻子。我是一个在工作上每天都极度用力、甚至有点神经质（hard at it）的人。在一天的每一分钟里，我都处于这种紧绷的状态。这常常把我推向极高的压力边缘。当我深陷于某一个科学或投资命题的深渊时，我基本上会对周围发生的一切完全失去感知。
而我的妻子凯丝（Cass）拥有一种神奇的能力，她总能敏锐地察觉到我何时已经逼近了那个情绪与压力的崩溃边缘。她总能找到某种方式来分散我的注意力、逗我笑，把我重新拉回平静的平衡状态。我认为这是我此生最坚实的后盾和绝对优势，因为我不需要担心自己因为冲得太猛而彻底崩溃，我知道身边始终有她与我并肩而立，确保我在追逐毕生梦想的同时，依然能享受生活的乐趣。
帕特里克： 认识凯丝的人都知道，这完全是事实。亚历克斯，非常感谢你今天的分享。
亚历克斯： 谢谢你，我度过了一段最美妙的时光。